古為氐羌、百越、百濮等部族居住之地。漢代屬越嶲、益州兩郡。三國蜀漢建興三年（225年），丞相諸葛亮平定南中，分建寧、越巂、永昌三郡置雲南郡，郡治雲南縣（今祥雲縣雲南驛鎮），屬庲降都督；東部與北部分屬建寧郡和越嶲郡。西晉改庲降都督為寧州。東晉成帝年間，分雲南郡置興寧郡，治弄棟縣（今姚安縣西北舊城）。咸康八年（342年），今楚雄市有「爨酋威楚築城硪碌賧居之」，故有「威楚」之稱。南朝齊移興寧郡治至青蛉縣（今大姚縣）。南朝梁末廢興寧郡。唐初於境內置戎州（今市境北部）和姚州（今姚安縣境）都督府。南詔時置弄棟節度，治今姚安縣；東部屬拓東節度。大理國時置威楚府（治今楚雄市）和弄棟府（治今姚安縣）。
元初置威楚萬戶府（治今楚雄市）和羅婺萬戶府（治今武定縣東）。至元八年（1271年）改威楚萬戶府為威楚路。至元十一年（1275年）改大姚堡千戶所置大姚縣，隸大理路。至元十二年（1275年）改羅婺萬戶府為武定路；改統矢千戶所復置姚州（治今姚安縣）；改牟州千戶所為定遠州（治今牟定縣呂交城），屬威楚路；改摩芻千戶所為南安州（治今雙柏縣雲龍鎮），屬威楚路，並改路賧千戶所置廣通縣（治今祿豐市廣通鎮），屬南安州；改𥔲嘉千戶所為𥔲嘉縣（治今雙柏縣西南），屬威楚路；置羅次州（治今祿豐市碧城鎮），屬中慶路；割安寧千戶所之碌琫（治今祿豐市金山鎮）等地置祿豐縣，屬中慶路安寧州。至元十五年（1278年）置威州（治今楚雄市）。至元十六年（1279年）置元謀縣（治今元謀縣老城鄉），屬武定路和曲州。至元二十一年（1284年）降威州置威楚縣，屬威楚路。至元二十二年（1285年）置鎮南州（治今南華縣），屬威楚路。至元二十四年（1287年）降羅次州為羅次縣。至元二十六年（1289年）置南甸縣為武定路治。天曆元年（1328年）升姚州為姚安路。
明洪武十五年（1382年），因南雄侯趙庸略地記功，遂取威楚的「楚」與南雄侯的「雄」而改威楚路為楚雄府，改威楚縣為楚雄縣；同年改姚安路為姚安府，以姚州為附郭；改武定路置武定軍民府。洪武二十七年（1394年）升姚安府為姚安軍民府。萬曆中改武定軍民府為武定府。正德元年（1506年）省南甸縣。隆慶四年（1570年）武定府移治今武定縣城。清康熙八年（1669年）裁𥔲嘉縣入南安州。乾隆三十五年（1770年）改武定府為武定直隸州；罷姚安府，姚州改屬楚雄府。光緒四年（1878年）元謀縣治由老城遷至馬街（今元馬鎮）。
民國元年（1912年）由姚州析置鹽豐縣，治白鹽井（今大姚縣石羊鎮）。民國二年（1913年）由定遠縣、廣通縣析置鹽興縣，治黑鹽井（今祿豐縣黑井鎮）；同年廢府、州改縣，計有楚雄、大姚、武定、姚安、定遠、南安、廣通、羅次、祿豐、元謀、鎮南、鹽豐、鹽興等縣，各縣屬滇中道。1914年，因南安縣與福建省南安縣重名，易名摩芻縣；定遠縣與安徽省定遠縣重名，取「牟州」、「定遠」首字，更名牟定縣；同年大姚、鎮南、姚安、鹽豐4縣改屬騰越道。1929年廢道制，各縣由省政府直轄；同年摩芻縣恢復漢代之名雙柏縣；析大姚縣設永仁縣，取境內「永定」與「仁和」兩集鎮各一字為名。民國三十五年（1946年）部分縣劃入雲南省第八行政督察區，專署駐姚安縣。
中華人民共和國成立後，1950年分置楚雄專區（轄楚雄、雙柏、鎮南、牟定、姚安、大姚、鹽豐、永仁、祿豐、廣通、鹽興11縣）和武定專區（轄元謀、武定、安寧、羅次、祿勸、富民6縣）。1953年武定專區併入楚雄專區。1954年改鎮南縣為南華縣。1957年將安寧縣劃歸昆明市。1957年10月批准設立楚雄彝族自治州，次年4月正式成立。1958年將南華、牟定、雙柏3縣併入楚雄縣；姚安、鹽豐、永仁3縣併入大姚縣；鹽興、羅次、廣通3縣併入祿豐縣；元謀縣併入武定縣；富民縣劃歸昆明市。永仁、姚安、南華、雙柏、牟定、元謀6縣後於1959至1961年間復置（雙柏縣遷駐妥甸鎮）。1983年9月，撤銷楚雄縣，改設楚雄市；同年10月將祿勸縣劃歸昆明市。